Окончив в 1926 году механический факультет МВТУ им. Баумана, Мясищев некоторое время работал в ЦАГИ в команде Владимира Петлякова под общим руководством Андрея Туполева. Участвовал в разработке крыльев для самолетов ТБ-1, ТБ-3 и АНТ-20 "Максим Горький". В 1934 г. возглавил бригаду экспериментальных самолетов, где впоследствии руководил созданием бомбардировщика-торпедоносца АНТ-41 (Т1).

 

С 1937 по 1938 гг. на авиазаводе №84 (г. Химки, Московская обл.) руководил подготовкой документации и налаживанием серийного запуска   пассажирского/транспортного самолета Douglas DC-3. Творческая переработка конструкции применительно к отечественной технологии и установка отечественных двигателей позволили создать улучшенную модификацию этого самолёта — Ли-2. В СССР было выпущено около 14 000 машин (в различных вариантах), прослуживших в авиации почти 40 лет.

 

4 января 1938 года В. М. Мясищев был арестован и 28 мая 1940 года был приговорен к 10 годам заключения по обвинению во «вредительстве». Находясь в заключении, он работал в «спецтехотделе» и проектировал, как и А. Н. Туполев, и В. М. Петляков, свой вариант высотного истребителя «ВИ-100». Уже 25 июля 1940 года он был досрочно освобождён из заключения (но реабилитирован был лишь в 1955 году). Там же в 1938 году Мясищев представил рабочий проект дальнего высотного бомбардировщика ДВБ-102 с двумя мощными опытными двигателями М-120. Самолёт имел много прогрессивных решений: но из-за относительно малой дальности полёта (2230 км) в серию не пошёл.

 

Затем были работы над дальним высотным бомбардировщиком (ДВБ-108) и реактивным бомбардировщиком РБ-17, однако вскоре его КБ было расформировано (по официальной версии, из-за малой отдачи), а Мясищев был назначен деканом самолётного факультета Московского авиационного института им. С. Орджоникидзе; затем профессор В. М. Мясищев стал заведовать кафедрой на этом факультете .

 

24 марта 1951 года решением правительства ОКБ главного конструктора В. М. Мясищева было воссоздано и перед ним поставлена задача — создать стратегический реактивный самолёт, высота и дальность полёта которого в 1,5-2 раза, а взлётная масса в 3-4 раза превышали бы данные самолётов, имевшихся на вооружении. Мясищев незамедлительно приступил к работе, и уже 20 января 1953 года состоялся первый полёт стратегического межконтинентального реактивного бомбардировщика М-4 (103М; во главе экипажа лётчик-испытатель Ф. Ф. Опадчий). Одним из слагаемых успеха стала организация сплочённого творческого коллектива энтузиастов. Владимир Михайлович смело привлекал к разработкам студенческую молодёжь, охотно помогавшую в проведении расчётов с целью обосновать возможности постройки самолёта. В работу по обеспечению создания самолёта было вовлечено большое число заводов-смежников.

 

В июле 1954 г. начались работы над созданием бомбардировщика 3М (первый полет - 1956 г.), который являлся дальнейшим развитием М-4. Эти два типа самолета составляли основу стратегической авиации СССР в 1960-1970 гг. В 1961 году на воздушном параде в Тушине состоялся первый показ нового самолёта — сверхзвукового ракетоносца М-50. Для постройки этого воздушного корабля потребовались не только широкие аэродинамические исследования, но и разработка конструкции планера из крупногабаритных прессованных панелей, исключающих трудоёмкий процесс клёпки. Кроме того, была освоена герметизация больших объёмов крыла и фюзеляжа, которые использовались как ёмкости для топлива.

 

Однако, в октябре 1960 г. по решению правительства СССР ОКБ Мясищева было закрыто, ввиду переосмысления руководством страны перспектив развития стратегических систем оружия и смещения акцента в пользу ракетостроения (штат передан в ОКБ-52 В. Н. Челомея). Владимир Мясищев был назначен руководителем ЦАГИ, которым он руководил в 1960—1967 годах . Этот период характеризовался широкими исследованиями в области больших сверхзвуковых скоростей для летательных аппаратов как обычных, так и принципиально новых схем (самолёты с изменяемой стреловидностью крыла, вертикальных взлёта и посадки и др.).

 

В ноябре 1966 г. он занял пост генерального конструктора Экспериментального машиностроительного завода (ныне АО "Экспериментальный машиностроительный завод им. В. М. Мясищева") в подмосковном Жуковском, где ранее находилась летно-испытательная и доводочная база ОКБ-23. В дальнейшем под его руководством был создан проект высотного дозвукового самолета М-17 "Стратосфера" для перехвата дрейфующих аэростатов (первый летный образец изготовлен в 1978 г.) и модификация этой машины - М-55 "Геофизика". Была отработана принципиальная схема воздушно-космического самолета, которая позднее легла в основу аэродинамической схемы космического корабля "Буран". Также была начата разработка тяжелого транспортного самолета 3М-Т (ВМ-Т "Атлант", первый полет в 1981 г.) для перевозки на космодром Байконур крупногабаритных элементов космической системы "Энергия - Буран".

 

Владимир Мясищев скончался 14 октября 1978 г. в Москве на 77-м году жизни. Похоронен на столичном Новодевичьем кладбище.